近年来，随着两个新药的相继获批，某个趋化因子受体靶点再次引起了广泛关注。2023年，FDA批准了Motixafortide（商品名Aphexda）与长效G-CSF联合使用于多发性骨髓瘤患者的造血干细胞动员；而在2024年，FDA又批准了Mavorixafor（Xolremdi）用于WHIM综合征的治疗——这一罕见免疫缺陷病。这两种药物的作用机制迥然不同，但它们都指向同一靶点：CXCR4。这并非偶然，而是因为CXCR4在造血、免疫、肿瘤转移等众多生理和病理过程中扮演着核心调控的角色。接下来，我们将深入探讨这一靶点及其相关药物的研发进展。

趋化因子受体及其家族

趋化因子受体是一个包含多个成员的大家族，主要负责介导细胞沿趋化因子梯度的运动。其中，CXC趋化因子受体4（CXCR4）是一种位于2号染色体上的G蛋白偶联趋化因子受体。CXCR4属于视紫红质样（rhodopsin-like）家族，含有352个氨基酸，其结构特征包括一个胞外的N端结构域、7个跨膜螺旋、三个胞外环和三个胞内环，以及一个胞内的C末端结构域。该受体在质膜中可处于多种聚合状态，包括单体、二聚体、高阶寡聚体以及纳米簇。

CXCR4的生理与病理作用

CXCR4广泛表达于多种发育阶段和组织类型，在胚胎发育中起着关键作用，尤其是在造血系统、中枢神经系统和心血管系统的形成当中。在成年个体中，CXCR4主要存在于造血干细胞、免疫细胞（如T细胞、B细胞、单核细胞）、内皮细胞、成纤维细胞及某些神经元和上皮细胞中。此外，CXCR4在多种肿瘤组织中表现出高度表达，这与肿瘤转移、浸润以及耐药性密切相关，因此CXCR4成为了癌症研究和靶向治疗的重要对象。

CXCL12与CXCR4的相互作用

CXCR4的天然配体CXCL12（也称为SDF-1）在多种组织中释放，并与CXCR4具有高亲和力。CXCL12通过与CXCR4结合形成趋化梯度，进而调控细胞的定向迁移。CXCL12和CXCR4的结合激活Gi型G蛋白，抑制腺苷酸环化酶活性，降低细胞内cAMP水平，并触发多条下游信号通路，如PI3K/AKT、MAPK/ERK、JAK/STAT等，调控细胞的增殖、生存、黏附及迁移等生物学过程。CXCR4的激活同样能够导致细胞内化与信号偏向（biased signaling），展现出差异化的信号输出模式。

治疗与研究前景

CXCR4作为经典的G蛋白偶联受体（GPCR），在多种疾病中发挥核心作用，具有极高的药物开发潜力。当前的治疗策略主要依赖CXCR4拮抗剂（如Plerixafor、Motixafortide）来打破肿瘤细胞与骨髓基质的粘附，从而恢复化疗的敏感性，并增强免疫检查点抑制剂的效果。在免疫病方面，CXCR4对免疫细胞（T细胞、B细胞、树突细胞等）的迁移、发育和定位具有重要影响。

靶向CXCR4的药物研发

CXCR4靶向药物的研发正不断拓展，涵盖从小分子、肽类、多肽到单克隆抗体及放射性探针等多种形式。最早获批的CXCR4靶向药物Plerixafor（AMD3100）由Genzyme/Sanofi开发，主要用于多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤患者的干细胞动员；而Motixafortide（BL-8040）则是第二个获批的CXCR4拮抗剂，适用于多发性骨髓瘤患者的HSPC动员。此外，Mavorixafor（X4P-001）被成功用于治疗WHIM综合征，为CXCR4在遗传免疫缺陷病中的应用提供了新的方向。

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